PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO

Plano Mestre de Validação (Validation Master Plan - VMP), o VMP é o planejamento 

de todas as atividades de validação com os objetivos, procedimentos, prazos e 

responsabilidades definidos. Geralmente, são classificados como:

·   Validação dos Processos Produtivos – o VMP lista todos os produtos que a empresa

  fabrica, as datas que ocorreram a validação de cada um deles, as datas das próximas

  revalidações e o número do relatório de validação para cada um;

·   Validação de Limpeza – o Plano Mestre de Validação indica os produtos escolhidos

  como críticos, que necessitam sofrer validação de limpeza e os respectivos relatórios

  finais emitidos;

·   Validação de Sistemas Computadorizados – atualmente, a Anvisa exige que os

  sistemas computadorizados sejam validados, como, por exemplo, um software acoplado

  às máquinas de produção, equipamentos do laboratório, entre tantos outros. Desta forma,

  o VMP deve conter quais são os sistemas da empresa e o número dos relatórios;

·   Qualificação de Equipamentos – toda a lista de equipamentos da empresa que sofrem

  qualificação (produção, controle de qualidade, almoxarifado, pesagem, etc.) devem ser 

  descritos no VMP, com as respectivas datas de qualificação/requalificação e índices dos 

  relatórios finais.

O Plano Mestre de Validação de um processo específico, deve conter, no mínimo, 

os seguintes tópicos:

1. Objetivo (e os requisitos prévios).

2. Apresentação da totalidade do processo e dos sub-processos, fluxograma, pontos

   críticos / riscos.

3. Estrutura organizacional das atividades de validação

4. Motivo para inclusão ou exclusão de determinada validação

5. Sistema de rastreabilidade para referências e revisões

6. Treinamentos necessários para o programa de validação

7. Tipo de validação definido para cada sistema ou processo

8. Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas

9. Referência cruzada a outros documentos O Plano Mestre de Validação deve incluir 

   a validação dos procedimentos de limpeza e dos métodos analíticos.

“Sempre que uma empresa é auditada, um dos primeiros documentos que os auditores 

solicitam é o VMP, pois o mesmo dá uma visão muito grande da situação dos processos 

de validação daquela empresa. Dizemos que o Plano Mestre de Validação é um documento 

vivo, já que sempre sofre atualizações. Com relação aos critérios, cada processo de 

validação (limpeza, equipamentos e produção) possui critérios específicos e os mesmos s

empre devem estar detalhadamente descritos nos protocolos de validação”.

1- Desenvolvimento do Plano mestre de validação e validação de projeto. 

1- PREPARAÇÃO DO PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO:    A  proposta  deste  documento 

seria servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validação da empresa.

Busca explicitar  o  entendimento  de  todas  as  atividades a serem desenvolvidas, assim

como, determinar  as  responsabilidades  não  só  sobre  estas  atividades,  como também,

por  todo  o processo  de  validação  propriamente dito.  Este documento deverá incluir, no 

mínimo, os seguintes itens:

·        Aprovações e responsabilidades

·        Abrangências

·        Glossário de termos

·        Esboço preliminar do design da planta

·        Qualificação e especificação das matérias-primas

·        Descrição do processo

·        Divisão de áreas e suas classificações

·        Descrições dos serviços  necessários

·        Descrição dos equipamentos

·        Sistemas automatizados

·        Arquivo do histórico dos equipamentos

·        Documentos de construção (system master file)

·        Protocolos necessários

·        POPs

·        Agenda do processo de validação

·        Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente

·        Procedimentos analíticos e sua validação

·        Programa de calibração de equipamentos

·        .......... de treinamento

·        .......... de manutenção preventiva

·        .......... de controle de modificação

·        .......... de controle de documentos

·        Determinação do pessoal chave

·        Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatórios, NOPs e POPs

             É necessário considerar  diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da

 CEE, quando se inicia a confecção  do plano mestre de validação. Este deve conter ainda

 um índice que enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossário de termos para

 que toda  a  equipe  de validação tenha a perfeita compreensão da terminologia utilizada. 

Pode se utilizar inclusive, glossários de termos de legislações vigentes relacionadas às BPFc.

 Na página de aprovação do plano mestre de validação (PMV.), será necessária a 

participação das seguintes áreas:

Como exemplos de termos para um glossário do PMV temos:

- Critério de aceitação: Nível de qualidade  aceitável para um dado produto, lote ou unidade

  fabricada, assim como, seu critério ou nível de aprovação e rejeição.

- Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas

  áreas, revêem mudanças atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem 

  diretamente na qualidade do produto e no seu status validado.

- D value: O tempo necessário para a uma dada temperatura se reduzir o número de 

  microrganismos a 90%.

- Áreas críticas: Locais onde produtos são mais expostos ao ambiente, em especial produtos

 estéreis.

- Variáveis críticas de processo: Etapas do processo de fabricação de maior importância para

  o produto em termosde sua qualidade. Áreas críticas podem possuir no máximo 

  100 000 partículas/m³   de ar que sejam maiores que 0.5 mm. Dependendo do tipo de produto

  fabricado, este valor pode ser muito menor.

- Worst case (pior caso): Conjunto de condições localizadas em torno de limites máximos

  e mínimos nos quais existe a maior chance do processo não funcionar, quando comparado 

  às condições ideias.

        Seguindo-se os itens necessários para a confecção do PMV, consideraremos a confecção

dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser também denominada 

como design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e 

produtos a serem fabricados, descrevendo como estes se enquadram às boas normas de 

fabricação vigentes. Cada área produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade 

a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrição e previsão dos serviços necessários para o

bom desenvolvimento das atividades realizadas. 

 Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;

-Filtros HEPA para áreas estéreis - classes 100 e 10 000

-Controle de umidade relativa e temperatura 20 ^oC/ 25-30% UR efervescentes e 30^oC/ 60%UR

 para cápsulas gelatinosas duras.

        Outro aspecto a se abordar seria a qualificação dos fornecedores de matérias-primas. 

Neste ponto serão definidos os critérios de aceitação para cada material a ser utilizado na 

empresa, estipulando-se suas características e testes a serem realizados.  Com materiais 

destinados à fabricação de sólidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho 

de partícula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades. Certificados 

de análise devem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se as condições 

ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em 

armacopéias devem ter as mesmas como referências mínimas. Os certificados de análise 

devem ser de três diferentes lotes e o processo de fabricação e os principais subprodutos de 

síntese devem ser de conhecimento do comprador. Os fornecedores são obrigados a manter 

as embalagens dos materiais fornecidos de acordo com as especificações da empresa. 

A possibilidade de programas de re-engenharia de fornecedores de matérias-primas e 

fornecimento tipo “just in time“ devem ser considerados.

        Na descrição do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinação 

de etapas críticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve 

se incluir da recepção de matéria-prima até a embalagem final. Diagramas de blocos deverão 

ser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos 

acabados.

Na classificação de salas e áreas se considera as atividades a serem realizadas, número de 

pessoas envolvidas, grau de contaminação máximo permitido, determinando-se ainda, quais 

sistemas serão utilizados para este controle. Estes sistemas são classificados como serviços 

devendo englobar a produção de água (purificada ou para injetáveis), ar condicionado, 

exaustão, sistemas elétricos, vácuo, ar comprimido e sistemas de segurança.

Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas de c

alibração e manutenção preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado 

deve ser dispensado a sistemas eletrônicos e informatizados presentes.

        A qualificação de projeto refere-se à avaliação prévia realizada antes da compra de 

um equipamento ou reforma / construção de uma sala ou setor para checar se tais sistemas 

se enquadram dentro das BPFc.  

2- ETAPA DE PRÉ-QUALIFICAÇÃO nesta etapa se realiza a revisão de todos os serviços, 

áreas de produção, fluxo de produção, equipamentos e sistemas computacionais. 

Os fornecedores devem ser inspecionados quanto às condições de produção, reprodutibilidade 

e assepsia buscando uma confirmação do programa de fornecimento previsto. Posteriormente 

será iniciada a confecção dos protocolos de validação. Nestes serão estabelecidos os sistemas 

a serem validados, contemplando, métodos de análise, fabricação, sistemas computadorizados 

e etc.... Todos os documentos associados aos protocolos deverão ser igualmente confeccionados. 

Na tabela abaixo são exemplificados os protocolos mínimos necessários para a implantação de 

um programa de validação (Tabela 1).

 Tabela 1: Protocolos de validação a serem implementados em um programa de validação:

        Todos os POPs (Procedimento Operacional Padrão)devem ter sido revisados e confeccio-

nados e posteriormente,  reavaliadas de acordo com os resultados obtidos da implantação do 

protocolo.  A empresa deve possuir um suporte analítico bastante versátil para a implantação 

do programa de validação. Todos os equipamentos devem ser previamente calibrados e qualifi-

cados antes de se iniciar a validação de um processo. Empresas devidamente cadastradas pelo

INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibração destes equipamentos. O treinamento dos 

funcionários deve ter sido iniciado e os mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as 

BPFc. Um completo histórico dos equipamentos existentes na empresa, contendo especificações,

certificados, manuais, curvas de performance, ordem de compra, informações sobre o fornecedor 

devem ser organizados, economizando tempo fundamental para o processo de validação.

Em um protocolo de validação deve constar:

·        Objetivos

·        Responsabilidades

·        Etapas críticas do processo com os equipamentos utilizados

·        Parâmetros a serem medidos e variações aceitas

·        Metodologia analítica para teste do sistema e critérios de aceitação

·        Descrição detalhada do sistema e equipamentos

·        Aprovação / responsabilidades das áreas envolvidas

 3- ETAPA DE QUALIFICAÇÃO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa será a 

qualificação das instalações. A planta produtiva e áreas de serviços é avaliada segundo 

sua adequação às BPFc, comparando-se a correspondência prática entre o projeto e sua 

execução, considerando-se fluxo de materiais, pessoal, produção e material balance, 

classificação ambiental, pressurização de área, e adequação de serviços e materiais de 

construção. Deverão ser realizados testes de estanquedade dos filtros de ar, avaliada a 

pressão diferencial das salas, a classificação das salas em repouso, a presença de todos 

os serviços necessários nas suas quantidades reais (vácuo, ar comprimido, eletricidade 

entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manutenção dos equipamentos, 

assim como a avaliação dos programas de manutenção em geral.

 Em resumo, nesta etapa se observa:

 - Limpeza e manutenção;

- Adequação do espaço aos equipamentos e materiais a serem utilizados;

- Adequação da área (classificação);

- Controle de contaminação;

- Sistemas computacionais e sua instalação;

- Exame de toda a documentação;

- Descartes de resíduos e possibilidade de manutenção;

- Conferência da correspondência dos materiais e aparelhos às especificações do projeto;

- Checagem dos aspectos de segurança EPC e EPI (equipamentos de proteção individuais 

e coletivos.

Estando as instalações adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificação, a chamada 

qualificação operacional ou qualificação de equipamentos.  Nesta etapa são verificadas 

as condições operacionais dos equipamentos utilizados na produção e seus sistemas de 

alarme e segurança. Para a qualificação de um equipamento temos:

Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produção do equipamento ou 

sistema  foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

4     Definir as exigências básicas do projeto em termos simples;

4     Especificar os parâmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas 

especificações com o usuário final;

4     Checar com o fabricante o controle de fabricação do equipamento e o registro / teste de

 modificações críticas;

4     Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste, 

primeira etapa do comissionamento;

4     Preparar relatório final de qualificação de design.

Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a esta 

atividade tenha sido concluído. Este documento deve ser considerado como um 

documento que se atualiza constantemente, a cada nova informação obtida durante 

a validação. Sua validade média é de um ano. Nele deve constar além dos itens já citados:

4     Lista preliminar de equipamentos a serem validados;

4     Diagramas dos equipamentos;

4     Dados dos locais de instalação;

4     Agenda preliminar das adaptações dos serviços mecânicos e elétricos a serem realizados;

4     Resumo das especificações dos equipamentos;

4     Determinação das inter-relações entre diversas peças de um equipamento e diferentes 

    equipamentos de uma linha (family tree);

4     Qualificação do fornecedor do equipamento (experiência, familiarização com a empresa e

    confidencialidade).

Nesta etapa se observa os conceitos básicos de BPEc e deve ser conduzida com a participação 

da equipe de engenharia da empresa e o corpo técnico do fornecedor.

Qualificação de instalação: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site 

accetability test) – testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se 

os componentes específicos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; 

sentido de rotação, vazão de água purificada etc...  segundo suas especificações, assim 

como, se os mesmos se encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se 

aspectos de manutenção limpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os 

componentes dos equipamentos correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, 

se certifica os materiais utilizados na sua construção, garantindo a identidade dos mesmos. 

Como exemplo, se cobra a certificação do aço inox e soldas orbitais utilizadas em um duto 

para condução de WFI.

Esta etapa garante que o equipamento foi construído de acordo com a solicitação da 

empresa e instalado conforme a especificação do fabricante. Checa-se inclusive se os 

circuitos eletrônicos do equipamento e demais itens. È fundamental que haja a 

identificação do equipamento pelo uso de numeração seqüencial (TAG).

Procedimento para a qualificação de instalação:

v     Cheque o número de série do equipamento antes de sua instalação;

v     Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado;

v     Cheque que se todos os acessórios e manuais foram enviados junto com o equipamento;

v     Verificar se toda a instalação foi realizada conforme projetado, inclusive a conexão c

om os serviços necessários;

v     Instituir e iniciar a rotina de calibração;

v     Testes de IQ:

v     Confeccionar o módulo de qualificação das instalações do protocolo de validação. 

Nele deve conter :

4     Descrição do sistema;

4     Esquemas eletrônicos e mecânicos;

4     Manual do equipamento;

4     Componentes;

4     Lista dos instrumentos de medida;

4     Relatórios técnicos dos fabricantes;

4     Testes e checagens realizadas.

Qualificação operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento, verificando 

se ele funciona conforme previsto antes do início das operações; avalia-se o funcionamento 

das várias partes do sistema de produção no intervalo de calibração. Como exemplo, tomamos 

a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, onde temos limites 

máximos e mínimos de peso; verificação do real volume de um tanque.

- Verificação de sistemas de alarmes e dispositivos de segurança: Temperaturas máximas de 

trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositórios; variação da espessura

de comprimidos e não enchimento de cápsulas; interrupção do funcionamento das hélices de 

misturador em sigma quando se levanta sua tampa.

- Verificação dos sistemas automáticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas;

- Verificação de umidade relativa, temperatura, partículas por metro cúbico, pressurização e 

outros aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado;

- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc … 

correspondem a realidade)

Qualificação de performance:

-Serão utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idênticas às reais.

~    Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original;

~    Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e pressão em sistemas de envase com 

líquidos com água;

~    Abertura e fechamento de válvulas de um tanque e sua movimentação, quando carregado 

com água;

~    Em alguns casos, quando o equipamento é muito simples, nesta etapa se observará apenas 

requisitos de BPFc em relação aos mesmos , principalmente se estes são muito antigos.

Algumas observações devem ser feitas;

O nível de atenção dedicado ao equipamento ou acessório é proporcional a necessidade da 

empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bom

funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo, 

sendo fundamental a implementação de um eficiente programa de calibração, manutenção 

preventiva. Em alguns casos estes serão os únicos pontos de controle de BPFc. Maior 

dificuldade de validação será observada em equipamentos com sistemas eletrônicos ou 

computacionais.

        Cada aparelho ou linha de produção deve possuir um logbook para o registro de 

seu uso, produtividade, limpeza, calibração e manutenção.  Uma linha de produção pode 

ter sua validação resumida da seguinte forma;

1- Definição do uso;

2- Definição das características técnicas;

3- Delineamento do desing do sistema;

4- Compra;

5- QI;

6-QO;

7-Qualificação performance.

Os seguintes documentos serão gerados nesta etapa:

·        Protocolo de validação

·        Desing dos equipamentos

·        Módulo de execução de teste

·        Relatório de validação

·        Procedimentos de utilização dos equipamentos

·        Documentação de treinamento sobre utilização dos equipamentos

PROTOCOLO DE QUALIFICAÇÃO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUÇÃO

1 – Objetivo

Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratório 

Tabajara, objetivando o atendimento das exigências da Agência Nacional de Vigilância 

Sanitária - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos 

necessários para que a qualificação de equipamentos realizada na empresa tenha um s

uporte técnico confiável, sendo acompanhada de evidências documentadas dos trabalhos 

desenvolvidos.

2 - Abrangências

Qualificação dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo máquinas de 

envase, dornas, etc., do Laboratório Tabajara. A qualificação de equipamentos será dividida 

em três etapas: instalação, operação e performance. As qualificações podem ser realizadas 

por equipamento, por áreas, contemplando os equipamentos em determinada área, ou por 

grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificação 

devem ser documentadas em cada estudo 

3 - Responsabilidades

Garantia da Qualidade

·    Definir a abordagem para qualificação de equipamentos e sistemas conforme prioridades 

do programa de validação da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento / sistema

 (ou grupo de equipamentos);

·   Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na 

qualificação de operação e / ou performance;

·   Preparar junto ao setor responsável pelo equipamento em qualificação, os protocolos de 

validação e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificação (POP’s, Relatórios de 

validação, livros de registro, especificações técnicas, manuais, etc.);

·   Responder por resultados inesperados;

·   Responsabilizar-se pela aprovação de toda a documentação produzida durante a i

mplantação do programa de validação;

·   Determinar a participação de pessoas de outros setores como colaboradores do programa 

de validação.

Controle de Qualidade

·   Oferecer suporte técnico para análises e coordenação para as análises relacionadas às 

etapas de qualificação de operação e / ou performance;

·   Realizar as devidas amostragens;

·   Realizar os testes físico-químicos necessários;

Produção

• Garantir a coerência nos protocolos e relatórios de validação;

• Auxiliar na execução de amostragens, quando necessário;

• Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo;

• Checar a qualificação, manutenção e calibração prévia, dos instrumentos e equipamentos.

 Manutenção

·   Dar suporte técnico para realização, verificação e aprovação das especificações, critérios

 de aceitação e resultados obtidos na qualificação;

·   Manter os equipamentos em perfeito estado de conservação seguindo todas as 

determinações do programa de manutenção preventiva dos equipamentos.

Co-executar com o setor produtivo a qualificação

4- Guarda da Documentação

·   Todos os documentos originais durante a validação, ficam sob a responsabilidade do 

executante da validação;

·   Os documentos concluídos serão arquivados na Garantia da Qualidade, após terem sido 

devidamente aprovados.

5- Memorial descritivo de equipamento:

5.1- Especificações Funcional:  tanque de aço inox destinado a preparação de anestésico 

local Tabajara antes de sua filtração esterilizante.  

5.2 – Especificações técnicas:

1-    N^o de TAG:  164

2-    Material de construção: aço inoxidável AISI 304

3-    Modelo: NC

4-    Fabricante: Quiminox

5-    Numero de serie: NC

6-    Data de fabricação: NC

7-    Localização: 4^o Andar

8-    Ativo fixo: 1794

9-    Tensão de rede: 220 V

10-          Tensão de comando: NC

11-          Freqüência de rede: 60 Hz

12-          Pressão de ar comprimido: 200 m³/h

13-          Capacidade: 650 L

5.3 – Descrição de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra 

devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento é 

ligado, acionando o funcionamento da agitação; o tanque é pressurizado com nitrogênio 

filtrado e a descarga de produto é feita em válvula de alavanca no fundo do tanque. 

O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro. Após a remoção do produto, 

o tanque é limpo, desmontado e esterilizado.

5.4- Descrição do sistema / equipamento: tanque em aço inox 304, de capacidade 

de 650 L, provido de agitação mecânica impulsionada por motor elétrico. Contém 02 

válvulas de diafragma (numeração 001 e 002), válvula de esfera 001, válvual de pressão 

001 e manômetro para controle de pressão. Provido de tubulação para  fornecimento de 

serviços, vapor, nitrogênio e ar comprimido.

5.5- Controle de modificações: qualquer alteração no equipamento somente poderá 

ser realizada com a aprovação da Coordenação de Garantia da Qualidade, avaliando se 

a forma de como esta alteração impactará no status qualificado deste equipamento e 

a necessidade de uma nova qualificação.

5.6 – Qualificação de instalação.  Data de realização ___/___/___ :

5.7 – Qualificação operacional/performance.  Data de realização ___/___/___ :

5.8 – Programa de manutenção preventiva: O equipamento em qualificação se encontra 

dentro do programa de manutenção preventiva/corretiva da empresa, estando disponível todas 

as peças de manutenção necessárias para a boa condução do mesmo.

5.9 - Não conformidades observadas:

5.10 - Observações:

5.11- Conclusões:

6 – Re-qualificação

Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidação completa em 

casos de:

§         Alterações nos equipamentos;

§         Alterações de especificações técnicas, funcionais ou de desempenho;

§         Alterações de especificações do processo de fabricação;

§         Alterações de sistemas auxiliares.

§         Remanejamento dos Equipamentos.

§         Alterações de Lay Out.

        A última etapa da validação da planta produtiva seria a validação de processo de 

fabricação. A validação do processo de fabricação pode ser conduzida por 03 diferentes 

abordagens. Uma delas se baseia em dados históricos, enquanto as outras duas se 

baseiam em dados experimentais. A primeira é conhecida como validação retrospectiva, 

enquanto as outras duas, como validação prospectiva (realizada antes do sistema entrar 

em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validação concorrente,

 realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema.

Validação retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando  

que seu primeiro lote foi fabricado com instalações e equipamentos qualificados, pelos 

seguintes aspectos:

Ø    Processo estável e robusto;

Ø    Sem alteração por um período de tempo longo;

Ø    20 lotes consecutivos (arbitrário);

Ø    Sem alteração de excipientes ou ativos;

Ø    Sem alteração de equipamentos;

Ø    Sem alteração de processo de fabricação.

        A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção é a principal responsável 

pelo trabalho (veracidade dos fatos).  A preparação do procedimento escrito contemplará 

as responsabilidades do grupo de validação, os produtos a serem validados por ordem de 

prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulação), a seleção de etapas 

críticas e parâmetros a serem medidos, a periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e 

seu líder o “Follow up “ para achados inesperados e aprovações e a  localização dos arquivos.

O protocolo de validação deve conter:

v     Dados coletados;

v     N^o de lotes estudados;

v     Tratamento estatístico;

v     Agenda de validação e data de aprovação.

Considerações gerais:

Ø    Considerar informações do SAC;

Ø    Não observar rendimento como medida (soma de influências);

Ø    Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e  variabilidade de 

características das matérias-primas deve ser observado. Quando se iniciaram?

Ø    Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um processo;

Ø    Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excluídos.

Finaliza-se a validação, com a confecção do respectivo relatório de validação. Neste deve 

se calcular médias e desvios padrão de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes 

enquadram nas especificações do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes 

variáveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Média, desvio padrão  e teste T).

 Validação concorrente

Ø      Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada operação unitária;

Ø      Preparar fluxograma de processo;

Ø      Determinar os pontos críticos e limites de especificação;

Ø      Acompanhar cada passo do processo – checagem de BPF;

Ø      Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;

Ø      Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificações;

Ø      O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundária              

Validação prospecti

Etapas iniciais:

Ø     Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do processo.

Ø     Desing do processo:

Ø     Preparar diagrama de processo; Matriz de influências;

Ø     Procedimentos experimentais; Protocolos.

Ø     Caracterização:

Ø     Identificar as variáveis críticas para cada etapa;

Ø     Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;

Verificação:

ü      Ajustar o protocolo de validação;

ü      Determinar as variações do processo em condições de operação;

ü      Prepara documentos de transferência de processo;

ü      Finalizar as especificações de processo;

ü      Correr 3 lotes pilotos;

ü      Proceder  a validação formal.

EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO DE PROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validação do 

processo de fabricação do produto  aplicando-se para tal a abordagem de validação 

concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de 

validação é fornecer evidências documentadas de que o processo de manipulação 

e embalagem está sendo realizado de acordo com as BPF atendendo ainda  

especificações e atributos de qualidade pré 

determinadas em seu registro.

2. Abrangência: Este procedimento é aplicável ao processo de fabricação dos produtos

 Chophytol e Passiflorine na unidade de produção da Millet Roux.

3. Responsabilidades:

Setor de Garantia de Qualidade:

·        Revisão do procedimento fabricação e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricação);

·        Revisão dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo;

·        Revisão de toda a documentação de qualidade relacionada ao processo de fabricação 

do produto;

·        Estabelecer as etapas críticas, testes a serem realizados, limites de aceitação e e

stratégia de amostragem   utilizada na etapa de desafio do processo de fabricação do produto;

·        Checagem da prévia qualificação das matérias-primas, instalações e equipamentos 

utilizados na fabricação do produto fabricado;

·        Checagem da prévia validação das metodologias analíticas utilizadas nos testes de 

desafio e controle de qualidade do produto Fabricado;

·        Preparar o protocolo e o relatório de validação e os protocolos de change control referentes 

à fabricação do produto Fabricado;

·        Estabelecer o programa de treinamento referente à certificação de operadores para a 

fabricação produto Fabricado.

Setor de Produção Farmacêutica:

·        Disponibilizar materiais, pessoal e utensílios necessários para a validação;

·        Disponibilizar logbooks e demais documentações de qualidade sob a guarda deste setor;

·        Coordenar a execução dos três lotes consecutivos, alvos do estudo de validação;

·        Auxiliar no estabelecimento dos critérios de aceitação;

·        Auxiliar na amostragem durante a fabricação do produto

·        Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados;

·        Aprovar o protocolo e o relatório de validação.

Controle de Qualidade;

·        Realização das amostragens;

·        Realização dos testes físico-químicos e microbiológicos necessários;

·        Aprovação dos ensaios realizados durante a validação;

·        Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados;

·        Aprovar o protocolo e o relatório de validação.

Engenharia:

·        Supervisão do serviço de montagem e manutenção de equipamentos e utilidades 

utilizados na fabricação do produto Fabricado;

·        Auxilio na checagem dos protocolos de qualificação de equipamentos e instalações;

·        Supervisão do programa de calibração de equipamentos de medição utilizados no processo 

de fabricação produto Fabricado

4. Considerações Preliminares: Todo esforço de validação aqui desenvolvido segue a 

abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem 

seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validação concorrente PPO XX-23.  

É pré-requisito para a validação do processo de fabricação, a qualificação de todas 

matérias-primas, dos equipamentos utilizados na produção, das instalações onde este 

produto é fabricado e ainda, devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de 

equipamentos, utensílios e área e as metodologias analíticas empregadas na análise de 

produto final, intermediário e nos testes de desafio de processo.

Os seguintes documentos são utilizados como base para o desenvolvimento 

deste protocolo:

§         Os equipamentos devem ser qualificados segundo o  protocolo geral  PPO XP-002;

§         As instalações  devem ser qualificadas segundo o  protocolo geral  PPO XP-003;

§         As matérias-primas devem ser qualificadas segundo o  protocolo geral  PPO XP-002;

§         Os métodos analíticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003;

§         Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004;

§         A validação do processo de fabricação segundo a abordagem concorrente segue o protocolo 

geral PPO XP-005;

§         Deve Ter sido observada a manutenção de todos os equipamentos de produção segundo 

o PPO XP- 006;

§         Todos os instrumentos de medição utilizados para monitoração e teste do processo 

devem estar calibrados por órgão credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007.

Para a validação do processo de fabricação, serão utilizados 3 lotes consecutivos. 

O produto final produzido deve atender às especificações farmacopéicas (quando o caso) 

ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora 

destas especificações ou não atenda os valores especificados como limites de aceitação 

no teste desafio de processo, deve-se fazer  a alteração necessária no mesmo (emitir 

protocolo de controle de modificação) e outros três novos lotes devem ser testados para 

que o processo de validação seja considerado como concluído.

4.2 Revalidação:

O processo deverá ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidação 

pela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima 

dos esperados pelo estado de controle estatístico, pela abordagem concorrente. Durante 

este período (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem 

alterações. Devem ser confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido 

segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidação de forma a 

se confirmar a adequabilidade do processo de fabricação.

Determina a necessidade de revalidação e conseqüentemente a emissão de um  protocolo 

de controle de modificação:

§         Substituição de matéria-prima ou fornecedor qualificado;

§         Troca de equipamento utilizado no processo;

§         Alterações no procedimento de fabricação;

§         Alterações nas dimensões de lote;

§         Alterações do local onde o produto era fabricado;

4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatização proposta no Militar 

Standart e na NBR 5426,  nos planos de amostragem e procedimentos na inspeção por atributos. 

ABNT- Brasil, 1989.

5. Procedimento

5.1 Descrição do produto:

5.2 Avaliação de especificação e qualificação  das matérias-primas utilizadas no processo.

Todas as matérias-primas utilizadas no processo de fabricação do produto FABRICADO CREME 

CAPILAR tem suas especificações obtidas da Farmacopéia Européia 2000, Americana (USP 25) 

ou, em sua ausência, do Manual da CTFA.

5.3 Qualificação das instalações destinadas à fabricação do Fabricado 60 mL: Checar a 

adequação da área destinada à  fabricação do produto em termos das BPFs (Boas Práticas de

 Fabricação Vigentes), assim como de  todos os serviços utilizados durante o processo.

5.4 Equipamentos acessórios e utensílios: Checar a identificação, o status de limpeza do 

equipamento ou utensílio (verificar se o processo de limpeza é validado) e se o equipamento 

foi qualificado. No caso de alguma não conformidade, registrar no campo de observações e 

comunicar a Garantia da Qualidade para que as providências necessárias sejam tomadas

5.5 Descrição do processo

A manipulação dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente apontando-se 

inclusive pontos críticos de controle e limites de aceitação:

5.6 Fluxograma de processo:

A fabricação do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo:

Legenda: As setas representam os testes que serão realizados para a validação do processo. 

Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os 

verdes as matérias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliação da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricação de três lotes 

consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas críticas do 

processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variáveis críticas, um mínimo, 

um máximo e um valor intermediário, sendo o primeiro lote realizado com todos os parâmetros 

do desafio em seus valores mínimos, no segundo o valor intermediário e o terceiro no valor 

máximo. Todas as atividades de fabricação devem ser acompanhadas, monitoradas e 

controladas e os registros realizados nas tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das

especificações deve se iniciar novamente o estudo, realizando-se, no entanto, as modificações

necessárias para o seu ajuste.

5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das 

matérias-primas a serem utilizadas no processo, observando sua procedência, procedimento 

de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), 

calibração das balanças  e liberação pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve 

ser realizado em cada um dos três lotes consecutivos fabricados durante o esforço de validação.

5.7.2  Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada

Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforço de validação devem 

ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o 

laboratório de controle de qualidade para análise.

	AMOSTRA PARA ANÁLISE LOTE DESTINADO À VALIDAÇÃO DE PROCESSO PRODUTO:____________________________________   LOTE:___________EQUIPAMENTO:________________   FASE:______________ PESO:___________________   VOLUME:_____________________________________   ANALISTA:_______________RUBRICA:____________   DATA:___/___/___ COORDENAÇÃO DE VALIDAÇÃO________

5.7.3 Checagem da adequação das instalações: Durante a fabricação de cada um dos lotes 

em teste durante o esforço de validação, deve se realizar  uma checagem em relação à 

adequação das instalações utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações abaixo:

5.7.4 Checagem da adequação dos equipamentos: Durante a fabricação de cada um dos 

lotes em teste durante o esforço de validação, deve se realizar uma checagem em relação 

à adequação dos equipamentos utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações 

abaixo:

5.7.5 Checagem do processo: neste etapa são avaliadas a reprodutibilidade do processo e 

a adequação do mesmo às Boas Práticas de Fabricação dos três lotes fabricados no esforço 

de validação.